Лечащий Врач #10, 2007

Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск?

Ю. В. Шило

Форма выпуска биофармацевтического средства не менее важна, чем его активный ингредиент. Как правило, для стабилизации белковых препаратов используются добавки, например человеческий сывороточный альбумин, эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты (полисорбат), глицин, аминокислоты, хлорид кальция и мочевина. Однако добавки способны влиять на профиль безопасности препарата. Результаты начального анализа активной субстанции аналога БЛС могут указывать на допустимое сходство с референсным БЛС, но в окончательной форме выпуска могут быть установлены факторы риска. По спектрам поглощения различных форм аналогичных БЛС можно выявить различия между ними и идентифицировать химические вещества и примеси, которые могли попасть в окончательную форму. Именно такие посторонние включения или форма включающих эпоэтин мицелл с высоким содержанием полисорбата 80, а также другие обстоятельства послужили причиной увеличения числа случаев истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) после изменения формы препарата Eprex [5].

Анализ иммуногенных реакций. Наиболее важным вопросом по безопасности аналогичных биологических продуктов является их иммуногенность. До официальной регистрации должны быть проведены сравнительные исследования различных партий продуктов между собой и с разрешенным референсным БЛС. При этом чувствительность и специфичность анализов, применяемых для проверки иммунного ответа, могут оказаться недостаточными для того, чтобы предсказать редкие случаи иммуногенной реакции. Кроме того, при отсутствии стандартизованных и валидированных методов и способов представления данных задача сравнения титров антител из разных лабораторий становится трудновыполнимой.

Традиционные экспериментальные модели могут оказаться полезными для изучения иммуногенности различных форм человеческих рекомбинантных белков, тогда как после применения методов генной инженерии, с помощью трансгенных моделей на животных, обладающих иммунной толерантностью к человеческим белкам, можно было бы получать информацию для изучения нарушений иммунной толерантности. Пока стандартизованные «животные» модели недоступны. По этой причине их предсказательная сила относительно иммуногенности продуктов является все еще достаточно ограниченной, а задача сравнения результатов, полученных в разных лабораториях, практически невыполнима. Подобные модели могут применяться во время разработки продукта, с их помощью могут определяться условия хранения и использования аналогичных биологических ЛС.

Радиоиммунопреципитация (RIPA) — это чувствительный способ тестирования, позволяющий определить высокое аффинное число антител. Однако необходимость использования радиоактивных материалов и создания трудоемких протоколов делает этот способ неподходящим для крупномасштабного скрининга. Кроме того, с помощью этого метода невозможно распознать все изотипы антител с равной чувствительностью — в основном выявляются антитела класса иммуноглобулина G.

Мнения о целесообразности применения метода ELISA для тестирования сыворотки на иммуногенность расходятся. Недавно для скрининга новых продуктов был утвержден двойной антигенный метод ELISA. Данный тест является эффективным и чувствительным методом и способен распознавать все изотипы антител. Кроме того, он хорошо коррелирует с RIPA. Поскольку само по себе наличие антител не указывает на отрицательные клинические исходы, необходимо также установить их нейтрализующее действие.

Недавно валидирован метод биопроб ЭПО, показавший его умеренную чувст­вительность. Как и RIPA, при высоких концентрациях ЭПО этот анализ дает ложноотрицательные результаты; по данной причине для его проведения требуется достаточный объем тестируемых образцов сыворотки. Для получения неклинических характеристик аналогов БЛС необходимо пользоваться наиболее совершенными из имеющихся методов. В силу своей ограниченности указанные тесты могут лишь дополнять клинические исследования, но не должны их замещать. При проведении аналитических тестов или клинических исследований до официальной регистрации препарата иногда не удается предсказать редкие случаи тяжелых нежелательных явлений с продолжительным инкубационным периодом. Потому после выдачи такого разрешения должен осуществляться фармконтроль, что поможет снизить риск нежелательных явлений, таких как иммуногенность [9].

Фармконтроль. Фармконтроль предполагает обнаружение, оценку, изучение и предотвращение нежелательных явлений после появления продукта на рынке. Тщательный фармконтроль за препаратом после получения разрешения на его маркетинг является добровольным мероприятием; однако осуществление фармконтроля служит интересам производителя аналогов БЛС, так как обеспечивает долгосрочные гарантии относительно его качества, безопасности и эффективности. Согласно руководству EMEA, разработанный план фармконтроля должен быть представлен в регуляторные органы вместе с пакетом данных во время утверждения биоаналога [11]. Применение фармконтроля, тем не менее, не позволило быстро среагировать на увеличение числа случаев PRCA. Это ставит под сомнение пригодность существующей системы для продолжительной постмаркетинговой оценки аналогичных биологических препаратов. Кроме того, для установления связи между возникновением этого редкого заболевания и применяемым способом лечения должно быть достаточно всего нескольких случаев. Предсказательные модели, которые применяются в подобных ситуациях, весьма различаются по точности. Чтобы в дальнейшем использовать эти модели как критерии для принятия решения, их необходимо усовершен­ствовать.

Основой для официальной регистрации может являться подробный профиль препарата-биоаналога. Данные по безопасности должны дополняться детальными протоколами из баз данных клиник и результатами регулярных тестов. Необходимо разработать целост­ную программу с допуском риска, компонентами которой будут проведение сравнительных исследований биоаналога до и после официальной регистрации и тщательный фармконтроль. Для обеспечения тождественности различных партий продукта должен осуществляться тщательный мониторинг за процессом производства. В случае обнаружения отличий в произведенном биоаналоге могут потребоваться дополнительные исследования, в том числе обеспечивающие клинические доказательства неизменности его профиля безопасности и эффективности. Важно также определить, кто, когда, что и как должен делать. Такая стратегия должна, в частности, применяться в той части программы, где речь идет о возможном риске: необходимы гарантии того, что в случае увеличения числа заболеваний среди пациентов и подозрении на связь ситуации с применением биоаналога реакция регуляторных органов последует незамедлительно [9, 11].