Применение липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: реалии и возможности
Роль нарушений липидного обмена в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
Согласно современному определению, нарушение липидного обмена подразумевает нарушения в соотношении атерогенных (способствующих развитию атеросклероза) и антиатерогенных частиц в пользу первых [1]. Однако мы часто называем нарушения липидного обмена гиперлипидемией, или гиперхолестеринемией, поскольку последние 70–80 лет полагают, что повышение уровня «плохого» холестерина является одной из основных причин атеросклероза.
Во второй половине XX в. было проведено как минимум три крупных исследования (Framingham, PROCAM, SCORE), в ходе которых было показано, что в числе основных факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) занимает важное место. В 2005 г. были опубликованы результаты масштабного международного исследования INTERHEART, которое еще раз подтвердило эту концепцию. Целью исследования, охватившего 30000 пациентов из 52 стран мира, было изучение связи острого коронарного синдрома и девяти факторов риска (дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет, стресс/депрессия, употребление алкоголя, недостаточное потребление овощей и фруктов и низкая физическая активность) [2]. Оказалось, что вне зависимости от национальности, социально-этнических условий и пола в развитии острого инфаркта миокарда дислипидемия занимает первое место среди всех факторов риска. Интересно, что дислипидемию оценивали по соотношению концентрации белка-носителя «плохого» и «хорошего» холестерина. В ряде исследований обнаружена прямая зависимость между уровнем холестерина в крови и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), т. е. по мере нарастания его концентрации увеличивается частота развития ССЗ. На практике преобладающее число больных ИБС и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений имеют мягкую или умеренную гиперхолестеринемию.
Выявление нарушений липидного обмена в клинической практике
Липидология является самым молодым и динамически развивающимся направлением в кардиологии. Начиная с 1980-х годов интерес к нарушению липидного обмена заметно увеличился. С одной стороны, это обусловлено результатами многочисленных проспективных исследований, в которых определялась роль нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза, с другой — появлением новых классов гиполипидемических препаратов [3].
В борьбе с атеросклерозом Россия заметно отстает от западных стран. Среди основных причин можно назвать недостаточность знаний и отсутствие стандартов выявления и лечения нарушений липидного обмена. В нашей стране первые масштабные образовательные проекты были разработаны в 90-х годах прошлого века. В последнее время опубликовано несколько работ по липидологии, в частности, в 2004 г. вышли первые национальные рекомендации по профилактике и лечению атеросклероза.
В отличие от АГ и сахарного диабета, гиперхолестеринемия на протяжении длительного времени протекает бессимптомно и определяется чаще всего у пациентов с признаками ИБС. В 2006 г. в ГНИЦ профилактической медицины был проведен опрос кардиологов и терапевтов, работающих в медицинских учреждениях первичного звена. Результаты этого опроса еще раз подчеркнули актуальность проведения образовательных программ по нарушению липидного обмена. Так, в медицинских учреждениях у 77% пациентов не определяются уровни основных параметров липидов; 62% врачей не знают их целевые уровни; у 80% больных медикаментозное вмешательство не приводит к достижению целевых уровней [1]. Лишь 15% больных ИБС принимают липидснижающие препараты, в частности, статины. При выписке из больницы после инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии их назначают в 20% случаев, что в несколько раз ниже по сравнению с развитыми странами. До настоящего времени во многих учреждениях (как в поликлиниках столицы, так и провинциальных городов) ограничиваются определением только уровня общего холестерина, ссылаясь на высокую стоимость развернутого анализа липидного спектра. Хотя по себестоимости определение четырех показателей липидного спектра (общий холестерин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, триглицериды) можно сопоставить со снятием ЭКГ в покое без расшифровки.
Безусловно, включение выявления и коррекции нарушений липидного обмена в стандарты ведения пациентов с высоким риском ССЗ является одним из стимулирующих факторов заметного снижения риска ИБС и других сосудистых осложнений.
Отдаленные результаты длительной липидснижающей терапии: метаанализ крупных исследований с применением статинов
Арсенал липидснижающих средств увеличивается как за счет новых классов, так и дженериков статинов, что позволяет добиться эффективного снижения уровня липидов у большей части пациентов. На сегодняшний день имеется пять классов липидснижающих препаратов: секвестранты желчных кислот, производные никотиновой кислоты, ингибиторы абсорбции холестерина, фибраты и статины [3, 4]. Эти классы отличаются не только по механизму действия, но и по влиянию на основные параметры липидного спектра. Так, статины характеризуются преобладающим снижением уровня холестерина, фибраты — выраженным снижением триглицеридов и увеличением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В последнее время производные никотиновой кислоты все чаще применяются в сочетании со статинами. Ингибиторы абсорбции холестерина изначально были предназначены для сочетанного применения со статинами, однако, по данным литературы, они успешно применяются и в сочетании с фибратами.
Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий. Американский ученый W. Roberts сравнил значение статинов при лечении атеросклероза с пенициллином в терапии инфекционных болезней. Основной механизм действия статинов заключается в умеренном снижении содержания холестерина в клетках печени за счет обратимого подавления ключевого фермента синтеза холестерина — 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), благодаря чему увеличивается количество рецепторов для ЛПНП и повышается выведение их из кровотока. В зависимости от дозы и химической структуры статины снижают уровень общего холестерина на 22–48% и холестерина ЛПНП на 27–60% [1, 3]. В зависимости от исходной концентрации, триглицериды снижаются на 10–30%, тогда как уровень холестерина ЛПВП увеличивается на 6–12%. В ходе экспериментальных исследований было показано, что статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки за счет уменьшения объема липидного ядра, укрепления ее оболочки (противовоспалительный эффект) и улучшения локальной функции эндотелия. Существует также мнение, что плеотропные эффекты статинов наступают при снижении холестерина ЛПНП на 25%.
У практикующих врачей часто возникает вопрос: насколько оправдано длительное применение статинов? Например, гипотензивные препараты уже способствуют снижению уровня артериального давления (АД) и значительному уменьшению жалоб пациентов в первые 2 нед. При стенокардии применение антиишемических препаратов уменьшает количество приступов стенокардии, что в конечном итоге улучшает качество жизни пациентов. В отличие от этих препаратов, статины, улучшая липидный обмен, уменьшают темпы развития атеросклеротического поражения сосудов и, следовательно, работают на перспективу. По данным клинических исследований, только длительное и стабильное снижение уровня холестерина способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. В 90-х годах XX в. были опубликованы результаты первых масштабных клинических исследований по изучению влияния статинов на различные конечные точки, характеризующие ССЗ и смертность, обусловленные атеросклерозом. Метаанализ пяти крупных проспективных исследований (4S, WOSCOPS, AFCAP/TECH CAPS, HPS) показал, что длительное применение статинов у больных с умеренной и выраженной гиперхолестеринемией привело к достоверному снижению сердечно-сосудистой и общей смертности (табл. 1) [4, 5].
Очевидно, что применение статинов оправдано не только у пациентов с ИБС, но и у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В частности, в исследовании ASCOT было показано, что у лиц с АГ в сочетании с умеренной гиперлипидемией (общий холестерин < 6,5 ммоль/л и триглицериды < 4,5 ммоль/л) без ИБС применение аторвастатина в суточной дозе 10 мг на протяжении 3,5 лет приводит к снижению числа нефатальных случаев инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 36% [5]. В исследовании HPS (симвастатин 40 мг) изучалась эффективность статинов в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом в сочетании с мягкой гиперхолестеринемией [6]. Большинство больных (> 70%) имели различные факторы риска, у 1/3 диагностированы микрососудистые осложнения (ретинопатия, микроальбуминурия). В результате длительного применения симвастатина отмечалось уменьшение тяжелых сосудистых осложнений на 22%, инсульта — на 24%, необходимость реваскуляризации (коронарная ангиопластика и аортокоронарное шунтирование) — на 17%. В последние годы статины рассматриваются как обязательный компонент первичной и вторичной профилактики инсульта. Так, результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у больных с высоким сердечно-сосудистым риском длительный прием статинов снижает риск развития инсульта на 27–50% [1, 4–5].
Итак, обзор исследований с твердыми конечными точками убедительно показывает, что статины являются препаратами выбора как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Длительный прием статинов на различных этапах развития сердечно-сосудистой патологии способствует снижению показателей сердечно-сосудистой смертности на 30–37%.
Перспективы применения липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: безопасность и стоимость лечения
На многочисленных научных форумах и семинарах в той или иной форме сообщаются данные об эффективности и необходимости различных статинов. Однако практические врачи все чаще задают вопросы о безопасности, переносимости и стоимости липидснижающей терапии.
Одним из актуальных вопросов применения статинов в практической медицине является их переносимость и безопасность. В целом переносимость статинов оценивается как хорошая. Расширенные показания к назначению статинов для достижения более низких целевых значений холестерина и повышение используемых доз статинов сопряжено с неизбежным увеличением побочных реакций. В 2006 г. опубликован отчет экспертной группы Национальной липидной ассоциации США, в состав которой вошли гепатологи, нефрологи, неврологи и патофизиологи. Доказано, что повышение печеночных ферментов является дозозависимым класс-эффектом статинов. Повышение трансаминаз в 3 раза, как правило, бессимптомное и преходящее, наблюдается при терапии статинами в среднетерапевтических дозах у менее 1% пациентов, в максимальных дозах или при комбинации с эзетимибом — у 2–3% больных и не зависит от степени снижения холестерина. Миотоксичность (от незначительно выраженной миалгии до рабдомиолиза) встречается при приеме статинов только в 0,1–0,5% случаев. Мышечные симптомы, обычно не сопровождающиеся повышением уровня креатинфосфокиназы, встречаются у 5% пациентов, получавших статины, что сопоставимо с плацебо. Наиболее опасным осложнением терапии статинами является рабдомиолиз, или распад мышечной ткани, с возможным повреждением почечных канальцев, который развивается крайне редко — в 1,6 случаях на 100 тыс. пациентов-лет [1, 7]. Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами, при хронически активных заболеваниях печени, длительных инфекционных заболеваниях, гипотиреозе. Жировая дистрофия печени не является противопоказанием к назначению статинов. Прием статинов не служит причиной развития острой и хронической почечной недостаточности. Повышение креатинина сыворотки, не связанное с развитием рабдомиолиза, не требует отмены статинов, но в некоторых случаях рекомендуется коррекция дозы. В целом статины обладают ренопротекторным свойством, а хроническая почечная недостаточность не противопоказание для их назначения. В ходе крупных клинических исследований было показано, что прием статинов не влияет на память и когнитивную функцию у пожилых, а также не сопровождается развитием периферической нейропатии [7, 8]. Итак, статины, эффективно снижая смертность от ССЗ, имеют хорошую переносимость и высокую безопасность. Согласно международным рекомендациям для мониторирования безопасности следует определять трансаминазы исходно, затем через 6–12 нед после начала терапии статинами, при повышении дозы, в начале комбинированной гиполипидемической терапии и периодически впоследствии.
По данным опроса врачей, одной из причин ограниченного применения липидснижающих препаратов является их стоимость. В момент появления первых представителей статинов препараты применялись у ограниченного числа пациентов, а именно при ИБС, стенокардии III–IV функциональных классов или после инфаркта миокарда, что было обусловлено отчасти высокой стоимостью этих препаратов. Позже в литературе появились результаты исследований с апробацией малых доз статинов — лечения по схеме через день, что, безусловно, было связано с поиском выгодного соотношения стоимость/эффективность [4]. В дальнейшем ученые отказались от идей применения малых доз статинов, поскольку показано, что только «агрессивное» снижение липидов до целевых уровней, т. е. использование высоких доз статинов, способствует уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В большинстве стран мира (Россия не входит в этот список) среди всех лекарственных препаратов по объему продаж статины занимают лидирующее положение. Тенденция широкого использования дженериков отчетливо проявляется как в России, так и во всем мире, включая экономически развитые страны. Одно из главных преимуществ дженериков — сравнительно небольшая стоимость при хорошем терапевтическом эффекте, близком или идентичном оригинальному препарату. Дженерики являются копией оригинальных лекарственных препаратов, имеющих ту же самую химическую природу; при этом они должны отвечать международным требованиям по фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности (фармакокинетическая эквивалентность). Как правило, корректно проведенные исследования фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности практически гарантируют терапевтическую эквивалентность дженерика и оригинального препарата. Однако для оценки сопоставимой эффективности и переносимости дженериков с оригинальными препаратами необходимо проведение клинических исследований по терапевтической эквивалентности [8]. Для оценки эффективности дженериков чаще всего применяются суррогатные конечные точки, например влияние на целевые уровни липидов, различные сосудистые эффекты, маркеры воспаления и т. д. [1, 4].
Относительно низкая стоимость дженериков обусловлена тем, что, в отличие от производителей оригинальных препаратов, производители дженериков не проводят проспективные исследования с твердыми конечными точками. Доступность цены имеет большое значение для долгосрочного применения препаратов у широких слоев населения. По числу дженериков симвастатин, безусловно, является лидером не только среди статинов, но и среди всех препаратов, применяемых в кардиологии. По данным RMBC, в России рынок продаж статинов в 2006 г. вырос в 2 раза по сравнению с 2005 г. В первой пятерке лидеров два препарата являются дженериками симвастатина. Количество пациентов, приобретающих статины в дозе 10–20 мг, увеличилось в 2 раза. В последние годы заметно снизили стоимость (примерно на 30%) и производители оригинальных препаратов. В условиях экономической доступности длительное применение статинов оказывается рентабельным методом первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Если учитывать количество госпитализаций, проведение дорогостоящих процедур, стоимость снижения и потерю трудоспособности от ССЗ, становится ясно, что профилактические мероприятия, в том числе применение статинов, оказываются экономически более выгодным методом лечения.
Заключение
Подводя итоги, подчеркнем, что нарушение липидного обмена является одной из важных причин развития атеросклероза и его клинических осложнений. Для эффективного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности необходимо проведение комплекса мер, включающих принятие и выполнение стандартов первичной и вторичной профилактики ССЗ, развитие информационной технологии в целях изменения образа жизни и систематическое проведение образовательных семинаров для врачей. В первичном звене здравоохранения определение параметров липидного спектра должно войти в число рутинных и обязательных процедур. Только достижение целевых уровней липидов наряду с контролем уровня других корригируемых факторов риска может гарантировать снижение сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день в арсенале врача имеется широкий спектр липидснижающих средств, и основными из них являются статины. Систематическое применение статинов на различных этапах развития сердечно-сосудистой патологии может способствовать достоверному снижению показателей смертности, обусловленной ССЗ.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
М. Н. Мамедов, доктор медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины, Москва