Коррекция дисбиоза кишечника: современные подходы

М. А. Шевяков

В последнее время коррекция дисбиоза кишечника вошла в практику клинициста как важная часть в плане ведения больных с различными заболеваниями. Термин «дисбиоз» хотя и существует уже более 90 лет, не всеми признан, и, что особенно важно, не всеми понимается одинаково.

Дисбактериоз подразумевает устойчивое снижение числа нормальных бактерий «открытых систем» человека, т. е. слизистых оболочек и кожи. Однако известно, что вслед за освобождением данных экологических ниш от нормальных бактерий, как правило, возникает колонизация оппортунистической микробиотой. В кишечнике этот процесс может быть представлен избыточным ростом не только оппортунистических бактерий, но и небактериальной микробиотой — например, грибами рода Candida. Таким образом, с этих позиций понятие «дисбиоз» более полно отражает характер нарушений микробного равновесия в кишечнике.

В Российском отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. "Дисбактериоз кишечника"» (ОСТ 91500.11.0004–2003) под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств.

За рубежом для обозначения проблем дисбиоза кишечника чаще используют другие термины, например «антибиотик-ассоциированная диарея» или «синдром интестинального избыточного микробного роста». Согласно данным J. Wistrom et al. (2001), антибиотик-ассоциированная диарея развивается у 4,9% пациентов, получавших антибиотикотерапию. По другим данным, антибиотик-ассоциированная диарея встречается приблизительно у 5–10% пациентов, получавших ампициллин, 10–25% — комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, 15–20% — цефиксим и 25% — другие антибиотики.

Об актуальности обсуждаемых проблем свидетельствуют два факта: масса микробиоты кишечника достигает 3,5 кг, резорбирующая площадь кишечника — 200 кв. м. С учетом этого очевидна важность характера биомассы, персистирующей на столь значительной площади.

С целью коррекции дисбиоза кишечника традиционно используют диетотерапию и биотерапевтические средства, которые можно подразделить на две группы.

Пробиотики — живые микроорганизмы из родов, входящих в состав нормобиоты кишечника человека (например, Bifidobacterium spp., Lactobacillus (L.) spp., E. coli Nissle, Enterococcus faecium, Streptococcus thermophilus). Внутри пробиотиков принято выделять подгруппу биоэнтеросептиков — живых микроорганизмов, не встречающихся в составе микробиоты человека, но способных элиминировать оппортунистическую микробиоту кишечника (например, Bacillus subtilis, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae).

Пребиотики — стимуляторы размножения нормобиоты кишечника человека (например, лактулоза, растительная клетчатка, пектин, низкомолекулярные органические кислоты, витамины).

Причины дисбиоза многочисленны и подробно описаны в литературе. Главными же являются антибиотикотерапия, кишечные инфекции и ферментопатии первичного (лактазная, глютеновая недостаточность) и вторичного (при многих гастроэнтерологических заболеваниях) характера.

Клинические последствия дисбиоза кишечника обусловлены в первую очередь утратой полезных свойств нормобиоты: она участвует в терминальном (толстокишечном) пищеварении, синтезирует биологически активные вещества, осуществляет колонизационную резистентность (сдерживает рост оппортунистической микробиоты) и вызывает позитивные иммуномодуляторные эффекты. Поэтому при определенной продолжительности дисбиоза возникает кишечная диспепсия (бродильная и гнилостная), метаболические нарушения, бактериальная и микотическая эндогенная интоксикация и сенсибилизация, отягощенное течение иммунодефицитных, аллергических и аутоиммунных синдромов [2, 3, 12, 28].

Нарушение состава кишечной микробиоты способствует (по С. В. Бельмеру, 2004) [4]: повреждению энтероцитов; повышению кишечной проницаемости для макромолекул; снижению защитных свойств слизистого барьера; созданию условий для развития патогенных микроорганизмов; нарушению физиологических процессов в кишечнике; изменению моторики кишечника.

Устойчивый дисбиоз кишечника способствует клинической манифестации иммунозависимых синдромов, в частности атопического и аутоиммунного. Было показано, что использование пероральных антибиотиков в первые два года жизни независимо от действия других факторов повышало распространенность астмы, поллиноза и экземы в 4–6 раз [22]. Антибиотики, применяемые внутрь, подавляют бактериобиоту кишечника, которая играет важнейшую роль в формировании нормального иммунного ответа и его развитии в раннем детском возрасте [22]. Одна из первых работ по клиническому эффекту коррекции дисбиоза (M. Kalliomaki et al., 2003) показала, что назначение пробиотиков беременным и новорожденным существенно уменьшает риск ранних атопических заболеваний (астмы и атопического дерматита) [20].

Есть данные об осложненном течении воспалительных (аутоиммунных) заболеваний кишечника в результате нарушения дифференцировки нативных Т-хелперов из-за нарушенной стимуляции последних дендритными клетками кишечника при дисбиозе [9, 28]. По данным В. М. Абрамова и соавт., пробиотический штамм L. plantarum 8P-A выделяет низкомолекулярный пептидный фактор, участвующий в регуляции апоптоза и воспаления [1].

Основная задача нормобиоты кишечника заключается в поддержке неспецифических защитных реакций и стимуляции ассоциированной с кишечником иммунной системы (GULT) [25].

По данным И. Н. Ручкиной и соавт., после назначения в течение 3 нед пробиотического продукта, содержащего лактобактерии, отмечали увеличение содержания секреторного иммуноглобулина А в слюне более чем в 2 раза, а также снижение уровня провоспалительных цитокинов il-b и ферритина сыворотки крови [13].

Т. Н. Николаевой и соавт. установлено, что L. acidophilus, L. plantarum, L. fermentum и компоненты их микробной стенки вызывают комплексную активацию иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов, зависимую от вида лактобактерий. Показано, что виды L. plantarum и L. fermentum при приеме внутрь стимулируют пролиферацию В-клеток, а L. acidophilus вызывает преимущественную индукцию Т-клеточного иммунного ответа [11].

Диарея в детском возрасте характеризуется значительными показателями заболеваемости и смертности. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что пробиотические препараты, содержащие лактобациллы, могут обладать антидиарейными свойствами. По данным C. W. Van Neil et al., контролируемые рандомизированные исследования показали снижение продолжительности диареи на 0,7 дня (95%, ДИ: 0,3–1,2 дня) и сокращение ее частоты на второй день лечения в 1,6 раза (95%, ДИ: 0,7–2,6 дня) у пациентов, получавших лактобациллы, по сравнению с группой плацебо. Субанализ подтвердил наличие дозозависимого эффекта. Авторы делают вывод, что применение пробиотиков, содержащих лактобациллы, является безопасным и эффективным методом лечения детей с острой инфекционной диареей [29].

По последним данным, нормобиота уменьшает риск возникновения злокачественных опухолей, улучшает состояние больных с лактазной недостаточностью, нормализует липидный обмен [2, 9, 12, 23, 28].

Нужно подчеркнуть, что устойчивый дефицит нормобиоты является одним из слагаемых дисбиотического состояния, а второй его компонент — избыточный рост оппортунистической микробиоты. Кишечный дисбиоз от колита отличает отсутствие инвазии возбудителя в слизистую оболочку. Известно, что дисбиоз с избыточным ростом Clostridium difficile приводит к псевдомембранозному колиту, с избыточным ростом Staphilococcus aureus — к стафилококковому колиту и т. д. Таким образом, дисбиоз кишечника может быть своего рода предколитом.

Один из самых частых вариантов дисбиоза кишечника — кандидозный (согласно другой терминологии, «дисбиоз кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida», или «неинвазивный кандидоз кишечника»). По нашим данным, доля кандидозного дисбиоза может достигать 31% [15]. Причина понятна — современные антибиотики отличаются высокой антибактериальной эффективностью и широким спектром антибактериального действия, однако не действуют на дрожжеподобные грибы и, более того, угнетают естественного антагониста грибов — резидентную микробиоту. В одной из последних работ, основанной на принципах доказательной медицины, показано, что рост дрожжеподобных грибов рода Candida в кишечнике статистически достоверно ассоциирован с увеличением частоты кандидозного вульвовагинита у женщин, пищевой аллергией и аллергическими заболеваниями вообще, а также с курением [21].

Клиницистам хорошо известно, что после применения антибактериальных средств возможно развитие кандидоза слизистых оболочек, в частности — кандидоза кишечника. В своих работах мы показали хороший эффект профилактики кандидозного дисбиоза при антибиотикотерапии в группах риска с помощью назначения полиенового антимикотика — натамицина [16].

Наиболее опасны в аспекте развития кишечного дисбиоза следующие группы антибиотиков: широкоспектральные антибиотики (пенициллины широкого спектра, особенно «защищенные» — амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.), линкозамиды; цефалоспорины, особенно 3 генерации (цефотаксим, цефаперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефподоксим, просектил); тетрациклины; антибиотики с интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечника; сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (фталазол, сульгин, фтазин).

Отметим, что макролидные антибиотики, в целом мало влияющие на нормальную микробиоту, довольно часто вызывают антибиотик-ассоциированную диарею за счет мотилиноподобного эффекта.

Показано, что применение фторхинолоновых антибиотиков (ципрофлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин) имеет относительно низкий риск развития антибиотик-ассоциированной диареи [5]. Впрочем, последнее не относится к фторхинолонам, имеющим антимикробную активность в отношении анаэробной микробиоты (моксифлоксацин и др.).

Симптомы, возникающие вследствие дисбиоза после перенесенной и пролеченной острой кишечной инфекции, в зарубежной литературе чаще называют постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (СРК). В Великобритании было проведено проспективное популяционное исследование по принципу «случай-контроль» среди 128 пациентов основной группы и 129 — контрольной. СРК был диагностирован в 16,7% случаев через 6 мес после перенесенного гастроэнтерита и в 1,9% в контрольной группе (95%, ДИ: 3,32–30,69). Функциональная диарея имела место в 5,6% случаев в основной группе и отсутствовала в контрольной. [26]. Эти результаты подтверждают существование постинфекционного СРК и дают точную оценку его частоты.

По данным Н. Н. Щербина и соавт., при отдельных вариантах СРК отмечаются достоверно более выраженные изменения микробиоценоза кишечника. Особенностями СРК с преобладанием диареи по результатам микробиологического исследования кала явились нормальные показатели содержания бифидо- и лактобактерий. В то же время при болевом варианте СРК отмечается преобладание бактероидов и достоверно большее (р < 0,05) количество клостридий, тогда как при обстипационном варианте выявляется наименьшее содержание бифидо- и лактобактерий [17].

Влияние дисбиоза кишечника — как кофактора многих заболеваний — на здоровье человека может быть локальным (СРК, колит, рак кишечника, непереносимость лактозы) и системным: аллергия, интоксикация, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, гиперлипидемия.

Таким образом, коррекция дисбиоза потенциально имеет следующие терапевтические эффекты [2, 3, 9, 12, 17, 20, 23, 24, 28]: улучшение качества жизни пациентов с СРК; профилактика колита; улучшение переносимости лактозы; снижение уровня интоксикации; профилактика и улучшение качества жизни пациентов с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями; профилактика злокачественных новообразований; профилактика атеросклероза.

Итак, поскольку дисбиоз кишечника имеет негативные для здоровья человека последствия, его необходимо корректировать.

Зачастую реклама диетических молочных продуктов уверяет нас, что «кисломолочные» пробиотические штаммы легко колонизируют кишечник и легко выживают в организме человека. Однако этого оптимизма не разделяют те ученые, которые сравнивали видовой состав «кисломолочной» и резидентной микробиоты. Так, согласно C. De Champs et al. (2003), исследования с помощью радиоизотопных меток и видовой идентификации показали, что штаммы лактобацилл из кисломолочных продуктов либо не достигают кишечника, либо выживают в нем только несколько дней [18]. Беспокойство сохраняется и в отношении качества, маркировки, состава и проверки требований, приписанных некоторым пробиотическим продуктам. В Великобритании, где в среднем 3,5 млн человек ежедневно потребляют различные пробиотические продукты, группа европейских экспертов при проверке выявила, что во многих случаях данная продукция имела неправильную маркировку, заметно уменьшенное число пробиотических штаммов и содержала штаммы, не включенные в ярлыки. В девяти случаях был обнаружен потенциально патогенный Enterococcus faecium(!) [30].

Известно, что «кисломолочные» культуры не всегда колонизируют кишечник человека, но почему все-таки кефиры и йогурты полезны? Одним из препятствий на пути пробиотической микробиоты является ферментативный барьер. Кислотность желудка (напомним, что уже у 5–6-летнего ребенка она практически «взрослая»), желчь, секрет поджелудочной железы и кишечных желез — компоненты естественной антимикробной резистентности. Таким образом, терапевтический эффект кисломолочной диеты связан не столько с живой пробиотической микробиотой, сколько с продуцируемыми ею и содержащимися в кисломолочных продуктах низкомолекулярными органическими кислотами. Последние (молочная, лимонная, фосфорная) не только придают кисломолочному продукту специфический кисловатый привкус, но и подкисляют внутрикишечный рН, что оказывает пробиотический и энтеросептический эффекты.

Каким же должен быть современный пробиотический продукт, чтобы преодолевать ферментативный барьер? Безусловно, либо в его основе должна быть «кислото-, желче- и ферментоустойчивая» пробиотическая культура, или пробиотик должен быть защищен оболочкой, растворяющейся в дистальных отделах тонкой кишки.

Но и при достижении пробиотической микробиотой толстой кишки колонизация происходит не всегда. В толстой кишке пробиотическую культуру могут «недружелюбно» встретить, во-первых, оппортунистическая микробиота, во-вторых, резидентная нормобиота пациента, в-третьих, его местная иммунная система. Антагонизм между нормобиотой и оппортунистической микробиотой, как известно, формируется вследствие выделения антимикробных пептидов, конкуренции за источники питания и места адгезии в толстой кишке.

Е. И. Ермоленко и соавт. показали, что лактобактерии могут угнетать рост протея, однако этот эффект зависит от дозы и штамма лактобактерий [8].

На этих же механизмах, по-видимому, основан эффект бионесовместимости резидентной и пробиотической микробиоты. Согласно данным Н. А. Глушановой и А. И. Блинова (2005), из 24 штаммов резидентных лактобацилл только 6 оказались биосовместимы с пробиотическим штаммом L. acidophilus 317/402 и еще 9 — с L. plantarum 8PA3. Не выявлено ни одного резидентного штамма, одновременно биосовместимого как с L. acidophilus 317/402, так и с L. plantarum 8PA3. Бионесовместимость пробиотических и резидентных лактобацилл проявлялась развитием реакции двух типов: «резидентный штамм против пробиотика» и «пробиотик против резидентного штамма» [6].

По антагонистической активности в отношении друг к другу штаммы пробиотических лактобацилл можно условно разделить на три группы: обладающие высокой, средней и слабой антагонистической активностью. Антагонистически сильный штамм L. acidophilus NK1 во всех случаях подавлял резидентные лактобациллы по типу «пробиотик против хозяина». Штамм со средней антагонистической активностью, L. acidophilus 317/402, подавлял развитие трех из десяти резидентных штаммов. Рост антагонистически слабого пробиотического штамма, L. casei DN-114001 defensis, напротив, в девяти случаях из десяти подавлялся резидентными лактобактериями [7].

Как преодолеть препятствия, указанные выше? При избыточном росте оппортунистической микробиоты для достижения клинического эффекта пробиотического препарата необходима предварительная или одновременная селективная деконтаминация кишечника. С этой целью традиционно используют биологические или синтетические энтеросептики.

В отношении эффекта пробиотической бионесовместимости и конфликта с местной иммунной системой пациента имеется принципиально другое решение — пробиотическая культура должна максимально «напоминать» резидентную. Эта задача крайне сложна, так как резидентная микробиота, по-видимому, весьма индивидуальна. Таким образом, перспектива создания оптимального пробиотического препарата связана с использованием не только «кисломолочных», но и «донорских» (т. е. выделенных от человека) культур.

Проблема применения пробиотиков зависит как от их клинической эффективности, так и безопасности. Многие производители пробиотических продуктов декларируют их антибиотикорезистентность, призывая тем самым назначать пробиотик как часть «сервис-терапии» при проведении антибактериальной терапии. В то же время антибиотикорезистентность пробиотического штамма может противоречить требованиям лекарственной безопасности. Необходимо помнить, что у некоторых пациентов пробиотический штамм иногда становится возбудителем инфекции. Были случаи, когда пробиотические штаммы лактобацилл вызывали бактериемию у больных с выраженными иммунодефицитными состояниями. Этим пациентам потребовалось лечение антибиотиками (имипенемом, пиперациллин-тазобактамом, эритромицином или клиндамицином), однако смертность при сепсисе, вызванном лактобациллами, достигла 39% [27]. В связи с этим нужно напомнить о группах риска, в которых пробиотические препараты должны применяться с осторожностью, т. е. о критериях иммуноскомпрометированности [10]: длительная нейтропения (количество нейтрофилов в крови менее 500 кл/мм3 на протяжении более десяти дней); СПИД; длительное (более 3 нед) использование системных глюкокортикостероидов (преднизолон более 0,3 мг/кг/сут); недавнее или текущее использование иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, сиролимус и др.); реакция «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллотрансплантатов кроветворных стволовых клеток; первичные иммунодефициты.

Добавим: у пациентов с лактазной недостаточностью и аллергией к молоку возможны нежелательные явления как ответ на пробиотик, недостаточно хорошо «очищенный» от компонентов производственной среды.

Указанные выше особенности легли в основу международных требований к свойствам пробиотических продуктов. Согласно требованиям FAO/WHO (организация пищевого и сельскохозяйственного контроля ВОЗ; 2001), пробиотики должны быть [19]: способны к выживанию при пассаже через желудок и кишечник (т. е. резистентны к воздействию желудочного сока и желчи); чувствительны к антибиотикам; тестированы на продукцию токсина, метаболическую и гемолитическую активность; тестированы на инфекционность у иммунодефицитных подопытных животных; проверены в отношении побочных эффектов и нежелательных явлений у человека.

Очевидно, что осуществить качественный и, главное, постоянный контроль за соблюдением этих требований может только крупный производитель.

Примером современного пробиотического комплекса, отвечающего всем требованиям FAO/WHO и прошедшего клинические испытания в странах Европы, является BION®3. Содержание пробиотических «донорских» культур (Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3, Lactobacillus gasseri PA 16/8) в нем достигает 107 КОЕ/г. Таблетки покрыты специальной оболочкой, защищающей пробиотические культуры от воздействия агрессии пищеварительных ферментов и обеспечивающей последовательное высвобождение витаминов, минералов и микробных штаммов. BION®3 — пробиотик последнего поколения. Еще одна особенность состоит в том, что BION®3 содержит не только пробиотики, но и пребиотические вещества (витамины и микроэлементы), необходимые как для нормального роста, размножения и метаболической активности резидентной микробиоты кишечника, так и для самого организма человека.

Для усиления эффекта пробиотика могут быть одновременно назначены пребиотические средства. Хороший эффект наблюдается при назначении пребиотического средства лактулозы (Нормазе). Лактулоза повышает осмотическое давление в просвете кишечника, тем самым предотвращая образование «травмирующего» стула и способствует нормализации стула при запорах. Другой эффект лактулозы — «подкисление» рН толстой кишки: это, как известно, стимулирует рост нормобиоты. Немаловажно и то, что назначение лактулозы способствует дезинтоксикации. По данным И. В. Хамагановой и соавт., эффективность терапии атопического дерматита (как у взрослых, так и у детей) значительно повышается при назначении Нормазе 5–15 мл/сут курсами по 10–14 дней [14].

В заключение можно сделать несколько выводов. Во-первых, применение пробиотиков при целом ряде заболеваний имеет существенные преимущества, в частности для коррекции и профилактики побочных эффектов антибактериальной терапии. Во-вторых, для успеха пробиотической терапии необходимо, чтобы пробиотик был «защищен» от внешних воздействий специальной лекарственной формой, применялся (по показаниям) на фоне селективной деконтаминации и представлял собой штаммы нормобиоты, максимально совместимые с резидентными штаммами и местной иммунной системой пациента. В-третьих, эффективность пробиотиков будет усиливаться за счет комбинирования с пребиотическими средствами.

Литература
  1. Абрамов В. М. и др. Низкомолекулярный пептидный фактор, секретируемый Lactobacillus plantarum, стимулирует экспрессию белка теплового шока Hsp 25 в эпителиальных клетках кишечника. Материалы международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты». СПб., 2007 // Клиническое питание. 2007. №1–2. С. 19.
  2. Барановский А. Ю., Кондрашина Э. А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. СПб., Питер, 2000. 224 с.
  3. Бельмер С. В., Малкоч А. В. Дисбактериоз кишечника и роль пробиотиков в его коррекции // Лечащий Врач. 2006. №6. С. 18–23.
  4. Бельмер С. В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004. Т. 12. №3. С. 3–6.
  5. Герасимова Н. М. Материалы УрНИИДВИ. Екатеринбург, 2006.
  6. Глушанова Н. А., Блинов А. И. Биосовместимость пробиотических и резидентных лактобацилл. Тезисы VII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2005» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. №1–2. С. 31.
  7. Глушанова Н. А., Блинов А. И. Возможность индивидуализации применения пробиотиков для профилактики и коррекции дисбиозов. Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С. П. Боткина. СПб., 2007. С.28–29.
  8. Ермоленко Е. И., Марцинковская И. В., Суворов А. Н. Влияние лактобактерий на рост протея. Материалы международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты». СПб, 2007 // Клиническое питание. 2007. №1–2. С. 41.
  9. Долль М. Пробиотики и их значение для организма // Биологическая медицина. 2007. Т. 13. №1. С. 11–15.
  10. Климко Н. Н. Микозы легких. Пособие для врачей. М.: Премьер МТ, 2005. 96 с.
  11. Николаева Т. Н., Зорина В. В., Вотрин С. В. Анализ влияния пробиотических штаммов лактобактерий в поддержании иммунного гомеостаза макроорганизма. Материалы международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты». СПб., 2007 // Клиническое питание. 2007 №1–2. С. 56.
  12. Парфенов А. И. Кишечный дисбактериоз // Лечащий Врач. 2001. №5–6. С. 20–25.
  13. Ручкина И. Н., Парфенов А. И., Царегородцева Т. М Иммунологические аспекты применения пробиотиков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007. №1–2. С. 11–14.
  14. Хамаганова И., Жерехов Е., Колибрина А. Эффективность Нормазе в комплексном лечении атопического дерматита // Применение Нормазе в педиатрии». М., 2006. С. 19–23.
  15. Шевяков М. А., Колб З. К., Савельева О. Г., Борзова Ю. В. Интестинальный дисбиоз у пациентов с синдромом раздраженного кишечника // Успехи медицинской микологии / под общ. ред. Ю. В. Сергеева. Материалы II Всероссийского конгресса по медицинской микологии. Т. 4. М.: НАМ, 2004. С. 95–96.
  16. Шевяков М. А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики // Антибиотики и химиотерапия. 2004. №10. Т. 49. С. 26–29.
  17. Щербина Н. Н., Нилова Е. А., Сас Е. И. Особенности нарушений микробиоценоза кишечника в зависимости от вариантов клинического течения синдрома раздраженного кишечника. Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С. П. Боткина, СПб., 2007. С. 80–81.
  18. De Champs C. et. al. Persistence of colonization of intestinal mucosa by a probiotic strain after oral consumption //J. Clin. Microbiol. 2003; 41: 1270–1273.
  19. FAO/WHO. Evaluation of health and nutritional properties of powder milk and live lactic acid bacteria. //Expert. Consultation. Report. 2001; 1–34.
  20. Kalliomaki M. et. al. Proboitics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial //Lancet. 2001; 357: 1076–1079.
  21. Jobst D., Kraft K. Candida species in stool, symptoms and complaints in general practice — a cross-sectional study of 308 outpatients //Mycoses. 2006; 49: 415–420.
  22. Pulverer G., Ko H.L., Beuth J. Immunomodulating effects of antibiotics influencing digestive flora. Pathol. Biol. (Paris), 1993; 41: 753–758.
  23. Reid G., Jass J., Sebulsky M.T., McCormick J.K. Potential uses of probiotics in clinical practice //Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16: 658–672.
  24. Reid G., Devillard E. Probiotics for mother and child //J. Clin. Gastroenterol. 2004; 38: 94–101.
  25. Rusch K., Peters U. Der Darm — zentrale des immunsystems //Biol. Med. 2002; 4: 176–180.
  26. Parry S. D. et al. Does bacterial gastroenteritis predispose people to functional gastrointestinal disorders? A prospective, community-based, case-control study. //Am. J. Gastroenterol. 2003; 98: 1970–1975.
  27. Salminen M. K. et. аl. //Clin. Inf. Dis. 2006; 42: 35–44.
  28. Senok A. C. et al. Probiotics: facts and myths. //Clin. Micr. And Inf. 2005; 11, 12: 958–966.
  29. Van Neil C. W. et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. //Pediatrics. 2002; 109: 678–684.
  30. Senok A. C., Ismaeel A. Y. and Botta G. A. Probiotics: facts and myths, 2006.

М. А. Шевяков, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург