Место амлодипина в современной клинической практике
Амлодипин — представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых антагонистов кальция основной является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.
Амлодипин отличается очень длительным периодом полувыведения (35–45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень концентрации в крови. По-видимому, это в первую очередь объясняется более низкой растворимостью амлодипина в жирах. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6–12 ч. Биодоступность составляет 60–65%. Амлодипин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически неактивные метаболиты, выводящиеся с мочой. Нарушение функции почек практически не влияет на фармакокинетику амлодипина. При заболеваниях печени период полувыведения амлодипина может существенно увеличиваться: в этих случаях доза препарата должна быть уменьшена.
Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата — она может достигать 2 сут и более. Способность препарата длительно поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих антагонистов кальция. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие антагонисты кальция пролонгированного действия, в частности фелодипин с замедленным высвобождением [1].
Показаниями для применения амлодипина, как и других дигидропиридиновых антагонистов кальция, в первую очередь являются артериальная гипертензия (АГ) и стабильная стенокардия напряжения. При АГ амлодипин вызывает отчетливое снижение систолического и диастолического артериального давления (АД), не уступая по эффективности другим основным антигипертензивным препаратам (как из группы антагонистов кальция, так и из других групп). Как правило, гипотензивный эффект достигается при назначении 5 мг амлодипина (при однократном приеме), однако у некоторых больных он является достаточным и при использовании 2,5 мг. Если эффект 5 мг препарата является недостаточным, дозу амлодипина увеличивают до 10 мг.
Амлодипин хорошо сочетается с большинством других антигипертензивных препаратов: любыми классами диуретиков, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ингибиторами рецепторов к ангиотензину II. Особенно оправданной является комбинация амлодипина с β-адреноблокаторами, так как при этом наблюдается потенцирование действия обоих препаратов, а также взаимное ослабление их побочных эффектов. Нежелательно сочетать амлодипин с недигидропиридиновыми антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом, а также с α-адреноблокаторами.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стабильной стенокардией напряжения, амлодипин дает отчетливый антиангинальный эффект, что является следствием уменьшения ишемии миокарда во время физической нагрузки и выражается в увеличении переносимости физической нагрузки, уменьшении числа приступов стенокардии, снижении потребности в приеме нитроглицерина. Антиангинальное действие амлодипина не уступает таковому других антиангинальных препаратов, в первую очередь нитратов и β-адреноблокаторов. Антиишемическое действие амлодипина у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения было продемонстрировано в исследовании CAPE [2]. В нем было показано, что при назначении амлодипина наблюдалось существенное уменьшение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда (в сравнении с плацебо), причем это действие амлодипина продолжается в течение суток. Переносимость амлодипина, по данным этого исследования, почти не отличалась от переносимости плацебо.
При лечении больных ИБС, как и при АГ, амлодипин очень хорошо сочетается с β-адреноблокаторами. Комбинация амлодипина с нитратами хотя и возможна, но, как правило, не является оптимальной, так как и амлодипин, и нитраты обладают вазодилатирующим действием — при их совместном применении может наблюдаться избыточное снижение АД и возникать рефлекторная тахикардия.
Амлодипин хорошо изучен с позиций доказательной медицины. Высокая эффективность и хорошая переносимость этого препарата, а также удобство назначения (1 раз в день) способствовали тому, что амлодипин использовался в качестве стандарта антагониста кальция в многочисленных контролируемых исследованиях по длительному лечению АГ и ИБС. Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность основных классов гипотензивных препаратов у больных мягкой АГ, амлодипин продемонстрировал такую же эффективность, как и β-блокаторы, диуретики, иАПФ и α-адреноблокаторы [3]. При этом приверженность назначенному лечению была наибольшей при назначении амлодипина.
Амлодипин был выбран в качестве представителя антагонистов кальция и в самом крупном на сегодняшний день исследовании ALLHAT, в котором в течение 6 лет более чем у 40000 больных изучали влияние антагонистов кальция, иАПФ, диуретиков и α-адреноблокаторов на вероятность возникновения осложнений АГ [4]. В этом исследовании было продемонстрировано, что амлодипин ничем не отличался от хлорталидона по влиянию на общую смертность, частоту возникновения ИБС и ее осложнений, мозгового инсульта. Диуретик хлорталидон, по данным исследования ALLHAT, оказался наиболее эффективным и безопасным препаратом. Лишь во влиянии на частоту возникновения сердечной недостаточности амлодипин достоверно уступал хлорталидону.
В исследовании VALUE было включено 15245 больных АГ старше 50 лет, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [5]. С помощью рандомизации их делили на группы, получающие в качестве основного препарата антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан (лечение начинали с дозы 80 мг/сут или амлодипин (лечение начинали с дозы 5 мг/сут). Для достижения целевых цифр АД в дальнейшем доза обоих препаратов могла быть увеличена; возможно, было также присоединение гипотензивных препаратов других классов (кроме иАПФ). Длительность наблюдения составила в среднем 4,2 года.
Предполагалось, что оба препарата будут вызывать примерно одинаковое снижение АД, однако при этом валсартан будет эффективнее предупреждать осложнения АГ. Оказалось, однако, что гипотензивное действие амлодипина было более выраженным, особенно в первые месяцы лечения. Первичная комбинированная конечная точка (внезапная сердечная смерть, фатальный инфаркт миокарда, смерть во время или после коронарной ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, смерть вследствие сердечной недостаточности, прогрессирование сердечной недостаточности, требующее госпитализации, нефатальный инфаркт миокарда или экстренные процедуры, выполнявшиеся для предупреждения инфаркта миокарда) была зарегистрирована у 810 больных в группе применения валсартана и у 789 больных в группе пациентов, применявших амлодипин (соответственно у 10,6 и 10,4%, различия недостоверны). Частота инсультов была ниже в группе применения амлодипина; частота прогрессирования сердечной недостаточности была несколько ниже в группе больных, лечившихся валсартаном. В группе применения амлодипина чаще отмечались новые случаи сахарного диабета.
Исследование VALUE показало важность быстрого достижения так называемых целевых цифр АД (в течение нескольких недель, а не нескольких месяцев, как считалось ранее), причем, как уже отмечалось, целевые цифры АД достигались быстрее на фоне применения амлодипина. Кроме того, исследование VALUE еще раз продемонстрировало, что для этого обычно необходимо использовать несколько гипотензивных препаратов.
В ряде исследований изучалась способность амлодипина влиять на течение атеросклеротического процесса. Так, в исследовании PREVENT амлодипин назначали больным ИБС в течение 3 лет и изучали его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [6]. Было показано, что амлодипин (в отличие от плацебо) достоверно уменьшает толщину интимы-медии сонных артерий; одновременно у больных, получавших амлодипин, регистрировали существенное уменьшение частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях.
Исследование CAMELOT имеет принципиальное значение для решения вопроса о тактике лечения больных, страдающих хронической ИБС без АГ. В это исследование включили 1991 больного с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях [7].
Эти больные исходно получали современную терапию (в большинстве случаев она заключалась в назначении Аспирина, β-адреноблокаторов и статинов). Все эти больные с помощью двойного слепого рандомизированного метода были разделены на три группы: к исходной терапии добавляли либо амлодипин (5–10 мг/сут), либо иАПФ эналаприл (10–20 мг/сут), либо плацебо. Длительность наблюдения составляла 2 года.
По данным исследования CAMELOT, как амлодипин, так и эналаприл вызывали достоверное снижение АД (амлодипин — в среднем на 4,8/2,5 мм рт. ст., эналаприл — в среднем на 4,9/2,4 мм рт. ст.). Сердечно-сосудистые осложнения зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе применения амлодипина и в 20,2% случаев в группе применения эналаприла. Внутрисосудистое УЗИ выявило прогрессирование атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе применения эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе применения амлодипина.
Данные исследования CAMELOT свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС является не менее оправданным (а возможно, и более предпочтительным), чем добавление к терапии иАПФ. Напомним, что добавление к терапии ИБС иАПФ стали считать обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA. В данных исследованиях было продемонстрировано, что присоединение к стандартной терапии ИБС иАПФ достоверно снижает вероятность осложнений этого заболевания.
В одном из недавно завершившихся — многоцентровом рандомизированном контролируемом — исследований ASCOT-BPLA сравнивалось влияние двух терапевтических тактик на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и тремя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [8].
В данном исследовании 19257 пациентов с АГ в возрасте 40–79 лет были разделены на две группы лечения. Пациенты первой группы получали амлодипин 5–10 мг/сут, к которому при необходимости добавлялся периндоприл в дозе 4–8 мг/сут (терапия, основанная на амлодипине, n = 9639), второй — атенолол 50–100 мг/сут, к которому при необходимости добавлялся тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25–2,5 мг/сут (терапия, основанная на атенололе, n = 9618).
Критериями включения в исследование для нелеченной ранее АГ был уровень АД > 160/100 мм рт. ст. и > 140/90 мм рт. ст. для пациентов, получающих антигипертензивные препараты. Факторами риска в данном исследовании считались гипертрофия миокарда левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ, другие специфические изменения на ЭКГ, сахарный диабет 2 типа, заболевания периферических артерий, перенесенный ранее инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), мужской пол, возраст более 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, индекс атерогенности более 6, семейный анамнез ранней ИБС. В исследование не включались пациенты с ранее перенесенным инфарктом миокарда, стенокардией, инсультом или ТИА, диагностированными в течение последних 3 мес перед включением в исследование, сердечной недостаточностью, неконтролируемыми нарушениями ритма сердца, уровнем триглицеридов более 4,4 ммоль/л и другими клинически значимыми отклонениями.
Конечными точками данного исследования были нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевой, и фатальные сердечно-сосудистые исходы. Длительность исследования составила 5,5 лет.
Во время визита доза исследуемых препаратов титровалась до достижения целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст. для пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом. К концу исследования 78% пациентов получали как минимум два антигипертензивных препарата. В группе, где применялся амлодипин в качестве монотерапии, оставалось 15%, где применяли амлодипин с периндоприлом — 50% больных, в группе назначения атенолола — 9 и 55% в группе, где сочетали атенолол с бендрофлуметиазидом.
Анализ результатов исследования показал, что при сравнении двух тактик лечения при одинаковом количестве первичных конечных точек (429 vs 474, p = 0,1) терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов (327 vs 422, p = 0,0003), общих сердечно-сосудистых исходов или процедур реваскуляризации (1362 vs 1602, p < 0,0001), общей смертности (738 vs 820, p = 0,025) и частоты развития новых случаев сахарного диабета (567 vs 1799, p < 0,0001) и почечной недостаточности (на 15%).
Таким образом, частота развития первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда + фатальные сердечно-сосудистые исходы) не различалась в обеих группах лечения, но имелись достоверные различия в частоте наступления вторичных конечных точек. В группе терапии, основанной на амлодипине, на 13% была ниже частота развития нефатального инфаркта миокарда (без учета безболевого варианта), общих коронарных исходов (снижение на 13%), общих сердечно-сосудистых исходов и процедур реваскуляризации (16%), общей смертности (11%), смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (24%), фатальных и нефатальных инсультов (23%). Различия в общей смертности были обусловлены значимым снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при отсутствии различий в летальности, причиной которой были другие патологии.
К концу исследования 53% пациентов достигли целевого уровня систолического АД и диастолического АД. В группе терапии, основанной на амлодипине, АД было 136,1 ± 15,4/77,4 ± 9,5 мм рт. ст. и в группе с применением атенолола — 137,7 ± 17,9/79,2 ± 10 мм рт. ст. Разница в уровне АД между двумя группами составила 2,7 мм рт. ст. для систолического АД и 1,9 мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,0001). Однако такое различие в уровне АД может обусловить снижение коронарных исходов только на 4–8%, инсультов — на 11–14%. Таким образом, выявленные различия в частоте вторичных конечных точек не могут быть объяснены разницей в уровне АД.
Около 25% пациентов прекратили исследуемую терапию из-за развития побочных эффектов (две тактики терапии достоверно не различались), однако в группе терапии, основанной на амлодипине, было достоверно меньше случаев прекращения лечения из-за развития серьезных нежелательных явлений (2% vs 3%, p < 0,0001).
Таким образом, антигипертензивная терапия, основанная на антагонисте кальция амлодипине, с добавлением при необходимости периндоприла (особенно, если она используется в комбинации с эффективной липидснижающей терапией), приводит к предупреждению развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ.
Побочные действия амлодипина в принципе типичны для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция: они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов, сердцебиении. Обращает внимание, однако, что эти побочные действия при применении амлодипина возникают значительно реже, чем при применении дигидропиридиновых антагонистов кальция первого поколения (препаратов короткой продолжительности действия). Лишь появление отеков на ногах одинаково характерно и для амлодипина, и для дигидропиридиновых антагонистов кальция первого поколения.
Абсолютных противопоказаний к назначению амлодипина не существует. В виде монотерапии этот препарат (как и другие препараты из подгруппы дигидропиридинов) не следует назначать при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда. Амлодипин, как и другие дигидропиридиновые антагонисты кальция, следует с осторожностью назначать больным с тахиаритмиями, а также при хронической сердечной недостаточности. Тем не менее, в последнем случае назначение амлодипина принципиально возможно. Это было убедительно доказано в исследовании PRAISE, в котором амлодипин добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракцией выброса менее 30%) [9].
Таким образом, амлодипин является высокоэффективным, безопасным и удобным в применении препаратом, имеющим очень небольшое число противопоказаний к назначению. Грамотное использование этого препарата, ориентирующееся на современные критерии эффективности и безопасности терапии, способно не просто улучшить состояние больного, но и благоприятно повлиять на прогноз болезни.
Литература
- Hu D., Zhao X., He X. et al. Effect of «drug holiday» on blood pressure control; a randomized double-blind comparative trial of amlodipine versus felodipine extended release in Chinese patients with mild to moderate essential hypertension // Heart. Drug. 2001; 1: 77–82.
- Deanfield J., Detry J. M., Lichtlen P. R. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind circadian anti-ischemia program in Europe (CAPE Trial) // J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24: 1460–1467.
- Liebson P. R., Grandits G. A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation. 1995; 91: 698–706.
- The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
- Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022–2031.
- Pitt B., Byington R., Furberg C. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation 2000; 102: 1503–1510.
- Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217–2226.
- Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Published online September 4, 2005; DOL:10.1016/S0140-6736(05)67185–1.
- Packer M., O’Connor C. M., Ghali J. K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1107–1114.
С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
С. Н. Толпыгина, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины, Москва